Em vez de pedir ao organismo que reconheça marcadores raros de cancro, os investigadores estão a aproveitar a memória de longa data do sistema imunitário para vírus comuns e a redirecionar esse poder de fogo diretamente contra tumores.
Uma reviravolta radical na imunoterapia do cancro
Muitos dos fármacos contra o cancro mais falados atualmente são imunoterapias, concebidas para libertar as defesas do próprio corpo. Ainda assim, deixam um grande número de doentes com pouco ou nenhum benefício, especialmente aqueles cujos tumores apresentam poucas mutações genéticas.
Estes chamados tumores “frios” não exibem muitas proteínas anormais à superfície. Sem estes sinais de alerta, as células imunitárias simplesmente passam, sem detetar nada de errado. Ao mesmo tempo, muitos cancros produzem em excesso uma proteína chamada PD‑L1, que funciona como um travão molecular sobre as células T, desligando a atividade imunitária local.
Investigadores do Shenzhen Bay Laboratory e da Universidade de Pequim seguiram um caminho diferente. Em vez de procurarem alvos específicos do tumor difíceis de encontrar, colocaram a questão: e se as células cancerígenas pudessem ser forçadas a exibir algo que o sistema imunitário já conhece extremamente bem - fragmentos virais de infeções passadas?
A ideia é transformar células cancerígenas furtivas em imitadoras de células infetadas por vírus, que a memória imunitária não consegue ignorar.
O trabalho, publicado na revista Nature a 7 de janeiro de 2026, centra‑se numa molécula sintética chamada iVAC, abreviatura de “quimera de vacinação intratumoral” (intratumoral vaccination chimera). Em modelos animais e em amostras de tumores humanos, a iVAC reativa células T inicialmente treinadas por vírus comuns, incluindo o citomegalovírus (CMV), e orienta‑as para o tumor.
Como a iVAC obriga os tumores a saírem do esconderijo
Duas ações reunidas numa única molécula
A iVAC não é um fármaco ou vacina clássicos. É um bioconjugado, construído para desempenhar duas funções ao mesmo tempo dentro do tumor:
- remover a PD‑L1, levantando a supressão imunitária local
- “aparafusar” um antigénio viral à célula tumoral e torná‑la visível para células T de memória
Primeiro, a molécula liga‑se à PD‑L1 na superfície das células cancerígenas e desencadeia a sua degradação rápida. Isto é feito através de uma plataforma química conhecida como FnFSY, parte do campo da “química bioortogonal” - reações concebidas para ocorrerem de forma segura dentro de organismos vivos sem interferir com a biologia normal.
Ao degradar a PD‑L1 diretamente no tumor, a iVAC corta efetivamente os fios de um importante ponto de controlo imunitário. As células T na área deixam de ser travadas por este sinal supressor.
Em vez de bloquear a PD‑L1 a partir do exterior, a iVAC destrói‑a a partir do interior do tumor, aliviando um poderoso travão sobre as células imunitárias.
A segunda função é ainda mais surpreendente. A iVAC transporta um pequeno fragmento proteico, ou epítopo, do CMV, um vírus que infeta silenciosamente a maioria dos adultos e deixa para trás um grande reservatório de células T de memória especializadas. Uma vez no interior da célula tumoral, este epítopo viral é processado e apresentado à superfície por moléculas do MHC de classe I, o mesmo sistema que o organismo utiliza para assinalar infeções.
Para o sistema imunitário, a célula cancerígena passa subitamente a parecer uma célula infetada por CMV. As células T de memória específicas para CMV, que podem persistir durante décadas, reconhecem o sinal e lançam um ataque dirigido, matando a célula tumoral.
Transformar células cancerígenas em apresentadoras temporárias de antigénio
As análises de células tratadas mostraram que a história não termina com uma única ronda de morte celular. Sob a influência da iVAC, as células tumorais começam a comportar‑se, pelo menos por breves instantes, como células apresentadoras de antigénio - as sentinelas especializadas que normalmente ativam células T.
Estudos de expressão génica revelaram ativação de vias associadas ao interferão‑gama e à STING, dois intervenientes-chave na sinalização imunitária precoce. Estas alterações conferiram às células tumorais um perfil “semelhante a APC”, com maior capacidade para apresentar antigénios e recrutar células T.
Ao reprogramar quimicamente tumores para funcionarem como células apresentadoras de antigénio improvisadas, a iVAC transforma o próprio cancro em parte da maquinaria vacinal.
Em experiências de co‑cultura, células tumorais tratadas com iVAC conseguiram ativar não só células T de memória, mas também células T CD8+ naïve que nunca tinham encontrado o antigénio antes. Isso sugere que pode formar‑se uma resposta adaptativa mais ampla, de segunda vaga, potencialmente direcionada a outras características tumorais ao longo do tempo.
Evidência em ratinhos e em amostras de tumores humanos
Redução de tumores em modelos murinos
A equipa testou a iVAC em ratinhos modificados para expressarem PD‑L1 humano, bem como em linhas de cancro murino estabelecidas como MC38 e B16. A molécula foi injetada diretamente no tumor, imitando um tratamento local intratumoral em vez de uma infusão sistémica.
Com apenas quatro injeções espaçadas por três dias, os ratinhos tratados mostraram uma redução marcada do volume tumoral. Análises patológicas revelaram uma infiltração densa de células T CD8+ no microambiente tumoral, em linha com o aumento previsto da atividade citotóxica.
Importa referir que estudos de biodistribuição indicaram que a iVAC permaneceu sobretudo no local de injeção durante pelo menos 72 horas. Essa localização reduz o risco de ativação imunitária generalizada e limita a exposição de tecidos saudáveis.
Aglomerados tumorais humanos derivados de doentes
Para testar se a abordagem poderia ser traduzida para além dos ratinhos, os investigadores recorreram a aglomerados tumorais derivados de doentes (PTCs, patient‑derived tumour clusters). Estes são pequenos agregados 3D de células tumorais cultivados a partir de amostras reais de doentes, preservando algumas características do cancro original.
Quando expostos à iVAC no laboratório durante sete dias, alguns PTCs apresentaram até 80% de diminuição da viabilidade das células tumorais. As respostas mais impressionantes vieram de tumores em que mais de 20% das células expressavam PD‑L1, ligando a eficácia do fármaco ao seu alvo principal.
| Modelo | Intervenção | Efeito observado |
|---|---|---|
| Tumores em ratinho | 4 injeções intratumorais de iVAC | Redução significativa do tumor; forte infiltração de células T CD8+ |
| Aglomerados tumorais humanos | Exposição a iVAC durante 7 dias | Até 80% de redução de células tumorais viáveis em algumas amostras |
| Leituras imunitárias | Medição de IFN‑γ e TNF‑α | Ativação robusta de células T específicas de vírus |
A monitorização imunitária mostrou níveis elevados de interferão‑gama (IFN‑γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF‑α) produzidos por células T após tratamento com iVAC. Estas moléculas são sinais clássicos de uma resposta imunitária ativa e dirigida, sustentando a ideia de que células específicas para CMV estavam a ser redirecionadas com sucesso para o tumor.
De forma crucial, análises histológicas em ratinhos não encontraram evidência de dano orgânico ou inflamação disseminada, sugerindo que a resposta imunitária se manteve focada onde pretendido. Não surgiram sinais de autoimunidade ao longo de várias semanas de observação.
Explorar a memória viral do organismo
Porque estão a recrutar vírus comuns
Vírus como o CMV, o vírus Epstein–Barr (EBV) e até a gripe sazonal deixam uma marca forte e duradoura no sistema imunitário. Muitos adultos têm números elevados de células T afinadas para pequenos fragmentos destes vírus.
A iVAC usa este fenómeno como um atalho. Em vez de esperar que mutações raras específicas do cancro acionem um alerta, “pinta” um alvo viral familiar na superfície do tumor e chama forças que já existem, totalmente treinadas.
O conceito é flexível. Em teoria, o epítopo viral transportado pela iVAC poderia ser trocado para corresponder ao historial imunitário de cada doente. Alguém com uma resposta forte ao EBV, por exemplo, poderia receber uma versão da quimera baseada em EBV, enquanto outra pessoa poderia beneficiar mais de um epítopo derivado da gripe.
Versões futuras da iVAC poderão ser ajustadas ao registo único de infeções de cada pessoa, deslocando a oncologia personalizada da genética tumoral para a história imunitária.
Conceitos‑chave por detrás da ciência
Vários termos técnicos estão no cerne desta estratégia:
- PD‑L1: uma proteína presente em muitas células tumorais que se liga à PD‑1 nas células T, sinalizando‑lhes para recuarem.
- Células T de memória: células imunitárias de longa duração que “lembram” infeções passadas e podem reagir rapidamente se voltarem a ver a mesma ameaça.
- MHC de classe I: um sistema de “exibição” molecular usado por quase todas as células para mostrar fragmentos proteicos internos às células T CD8+.
- Via STING: um sistema de alarme intracelular que deteta perigo associado a DNA e desencadeia respostas inflamatórias.
Ao atuar sobre estas diferentes alavancas em simultâneo, a iVAC faz mais do que desbloquear o sistema imunitário; ela reconfigura a forma como as células cancerígenas são percecionadas por células T já existentes no organismo.
Para onde isto pode levar - e o que importa vigiar
Para os doentes, os cenários potenciais são marcantes. No futuro, um oncologista poderá analisar a expressão de PD‑L1 no tumor e realizar um teste sanguíneo para avaliar a memória de células T específicas para vírus. Um doente com um tumor com PD‑L1 elevado e forte memória para CMV poderá ser um excelente candidato a uma iVAC baseada em CMV.
O tratamento provavelmente envolverá uma série de injeções diretamente no tumor, possivelmente em combinação com outras terapias, como inibidores de checkpoints ou radioterapia. À medida que as células tumorais são reprogramadas e eliminadas, antigénios adicionais poderão ser libertados, alimentando uma resposta imunitária mais ampla e reduzindo a probabilidade de recaída.
Persistem riscos, especialmente relacionados com ativação imunitária fora do alvo. Por exemplo, se epítopos virais fossem apresentados por engano em tecidos saudáveis, poderia haver dano colateral. A retenção local observada em estudos com animais oferece alguma tranquilidade, mas serão necessários ensaios maiores e de maior duração para avaliar a segurança em humanos.
Há também questões em aberto sobre tumores com pouca ou nenhuma expressão de PD‑L1, ou sobre doentes com memória viral fraca, como pessoas severamente imunocomprometidas. Nesses casos, os benefícios da iVAC poderão ser modestos, e seriam necessários alvos alternativos ou estratégias de combinação.
Mesmo com estas reservas, o trabalho assinala uma mudança na forma como os investigadores pensam a terapêutica do cancro. Em vez de perseguirem apenas novas mutações tumorais, começam a olhar para a biografia do próprio sistema imunitário - as infeções que sobrevivemos - e a perguntar como essa história longa e imperfeita pode ser mobilizada contra um dos problemas mais difíceis da medicina.
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